中国中医药科技2018年3月第25卷第2期Mar．2018V01．25No．2·235·补肾益脑颗粒联合吡格列酮根治糖尿病认知障碍的疗效及机制阐述古山峦1，王玉中2，许海江3，赵瑞青1，朱真真1(1武陟县中诊所·河南武陟县；2河南医学高等本科学校医疗系·河南济源；3兰州学院第一附属诊所·河南新乡)摘要目的：观察化痰益脑颗粒联合吡格列酮医治糖尿病(DM)重度认知障碍(McI)的疗效，阐述其对海马形态和生化代谢的影响。方式：选择120例2型糖尿病(r1212DM)MCI病人，随机分为观察组和对照组，基于12DM常规医治基础上，分别加用吡格列酮+化痰益脑颗粒及单用吡格列酮医治1年；加拿大认知量表(MOCA)评估认知功能，记录失匹配负波(MMN)和P300，MRI检测海马容积，MRS提取其N一甲基三天门冬谷氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)和肌醇(MI)生化信息。结果：医治后，1)两组病人血压(PG)、糖化血红蛋白(HbAlC)、空腹胰岛素(FINS)和胰岛素抵抗指数(Im)均显著改善(P<O．01)，组阃比较P>0．05。2)两组病人Mc0A值均呈下降趋势，分组诱因(观察组高对照组0．878分)、时间诱因，时间×分组的主效应均有统计学意义(P<O．01)。

3)观察组MMN、P300的潜伏期减短和利差的提升均有统计学意义，而对照组仅P300潜伏期减短有统计学意义。且观察组的潜伏期短于对照组、波幅低于对照组(P<0．05)。4)观察组NAA／cr(1．75±0．92)下降，ML／cr(O．52±0．47)增加(P<0．05)，与对照组的NAA／cr(1．42±0．96)和MI／cr(0．74±O．62)比较差别具统计学意义(P<0．05)。推论：单用吡格列酮或吡格列酮联合化痰益脑颗粒对糖尿痛McI均有效，但联合服药的效果更胜一筹，联合应用的疗效可能是通过改善海马生化代谢水平而实现。关键词耱尿病；重度认知障碍；吡格列酮；化痰益脑颗粒；海马2型糖尿病(type2meⅡitus，他DM)病人易并存不同程度的认知障碍(co印itiveimpai册ent，cI)¨‘21，但其机制目前知之极少，医治也处于探求阶段。他DM病人的胰岛素抵抗(IR)与CI有密切的关联¨J。相关研究否认新型胰岛素增敏剂吡格列酮(P10)通过激活二溴化物酶体增殖物激活受体．r(PPA脚)改善IR，发挥脑保护作用M1；补血草药可改善重度认知障碍病人的认知功能”“o。

但两者联合服药对糖尿病MCI的医治疗效尚未见报导。笔者自拟化痰益脑颗粒并联合吡格列酮诊治本病，观察临床效果，并阐述其相死机理，致力为糖尿病MCI的医治找寻有效的干预方式。l临床资料1．1通常资料选定2013年3月q015年5月诊断的r1212DM合并MCI病人120例。借助．0中R龃玛菜单形成120个随机号，并分为观察组和对照组补肾益脑颗粒，将随机号和分组放入不透光的信封内，每荣获一位病人即抽取信封人组，每组60例。观察组，男33例，女27例；年纪45—68岁，平均(56．38±6．37)岁；学历中学及以下27例，小学25例，本科及以上8例；DM病史4．8～26．4年，平均(10．36±5．37)年；合并糖尿病白癜风(DN)18例、糖尿病周围神经肿瘤(DPN)19例、糖尿病黄斑肿瘤(DR)16通信作者：王玉中，E—mail：w∞g”@126．com例；伴动脉硬化15例。对照组男31例，女29例；年纪45—66岁，平均(55．89±6．72)岁；中学及以下24例，中学26例，本科及以上10例；DM病史5．6—27．6年，平均(9．84±5．93)年；合并DN20例、DPNl6例、DR21例；伴动脉硬化17例。

两组基线资料比较无统计学意义(P>O．05)。1．2确诊标准r1212DM符合1999年wHO制定的糖尿病(，DM)确诊标准川，McI采用1999年-en提出的确诊标准哺j。1．3列入标准1)符合r1212DM确诊标准，病史>3年，2)符合McI确诊标准，有认知功能障碍纳差，且加拿大认知量表(Mon吮alCo驴itive啪nt，M0cA)归1评分<26分，3)病人知情同意，乐意配合。1．4排除和剔除标准1)排除标准：既往有精神疾患史、DM酮症酸中毒晕倒、原发性高血糖、心衰、影像学否认脑淤血或脑梗塞、甲状腺机能亢进、颅脑创伤、癫痫等神经系统疾患，近2个月内服食镇定催眠药、抗精神病药、他汀类抗生素、钙离子拮抗剂尼莫地平、补肾润肺化痰草药、视觉、听觉障碍等可能影响认知功能测定的。2)剔除标准：医治依从性差(未完成全程医治手动退出、未按要求定期检测和服药者等)，出现合并症或病况变化须要他汀类抗生素、抗精神忧郁抗生素医治者，私自加用或改用其它改善认知功能的抗生素者，医治中出现肿胀性心力衰竭，并发脑中风、急性心肌梗塞、或万方数据·236·中国中医药科技2叭8年3月第25卷第2期Mar．2018V01．25No．2其它严重并发症影响继续观察者。

2方式2．1医治方式两组均采用r1212DM常规干预。对照组：加用硫酸吡格列酮片(北京天士力药业有限公司，国药准字)医治，15—30mg，日1次口服。观察组：硫酸吡格列酮片+化痰益脑颗粒医治，吡格列酮用法药量同对照组，健脾益脑颗粒(组方：当归子、熟地黄、山药、黄精、补骨脂、山萸肉、何首乌、益智仁、川芎、炒白术、石菖蒲；以上11味，益智仁、山药、石菖蒲粉碎过筛，依次取细粉88、90、80g，混匀备用，其余当归150g、川芎88g、何首乌120g、枸杞子100g、熟地150g、黄精108g、补骨脂80g等8味取粗粉曝晒0．5h，泡制1．5h，第二次熬煮1h，合并煎液，离心，浓缩至相对密度1．18～1．22，加入细粉，制成颗粒，干燥，制成1000g，分装，20g／袋)医治，口服：每次1袋，1日2次。两组疗程均1年。2一观察指标2．2．1糖尿病相关指标测定空腹12h，隔日8：00手臂静脉取血待测。1)FPG、2hPG：蓝莓糖己糖激酶法，仪器为美国罗氏c8000全手动生化仪。2)空腹胰岛素(f如tinginsu-lin，FINs)：物理发光法，仪器为日本美赞臣1000物理发光仪器。

根据等【1叫在Homa模型中的公式估算胰岛素抵抗指数(Homa—IItI)：Homa—IRI=FPG×FINS／22．5。3)HbAlC：高压气相色谱法，仪器为台湾希森美康全手动糖化血红蛋白仪。共检测5个时点：疗前，疗后3、6、9、12个月。2．2．2认知功能评估采用M0cA【91评估病人的认知功能。英文版M0cA的’s理系数为O．818¨“，评定时点为疗前和医治6、12个月，测试由同一人员在同一环境下完成，检测时嘱病人尽量稳定情绪。2．2．3脑触觉诱发电位测定使用BLavo脑诱发电位仪，共测试2轮，首轮为适应性学习，次轮作为取样剖析。参考相关的研究【12。”J，峰值被定义为在选取的时间窗中该成分所达到的最大值，坐落潜伏期100—200ms时间内的最大负相波为失匹配负波(，MMN)，从剌激开始至MMN峰值的时间为潜伏期，坐落潜伏期300～500ms时间内的最大认知电位为P300，从剌激开始至P300峰值的时间为潜伏期，从基线到峰值的垂直距离为利差。以Fz点记录的MMN和P300作为剖析波。2．2．4海马容积和神经生化信息的提取使用si酽a3．0TMRI系统(GE公司产品)，常规三平面定位扫描，测定海马容积，磁共振光谱(，MRS)剖析辨识并估算海马区各代谢物波峰曲线下面积，N一甲基三天门冬谷氨酸(N—鹪，NAA)、肌酸(，Cr)、胆碱复合物(，cho)及肌醇(myo—inosi“，MI)的水平，分别估算NAA／cr、cho／cr和ML／cr相对值。

鉴于脑部半球宏观结构和生化代谢的不对称性，右利手者评定两侧海马，左利手评定两侧海马。2．3统计学处理采用．0完成统计，以均值和标准差描述计量资料，正态分布资料自身比较用配对￡检验，组间比较用随机样本￡检验，非正态分布资料用M姗一whil-ney非参数检验，重复检测资料采用等距重复检测设计残差剖析，率的比较采用r检验。3结果3．1两组完成情况至观察终点，观察组和对照组分别脱失6例和4例，脱失率差别无统计学意义，r=o．436，P=O．509。3．2两组病人医治前后FPG、2hPG、FINS和Homa—Im比较见表l。表l两组病人医治前后FPG、2hPG、FINS和Homa—IRI比较(：士s)与同组疗前比较，}．p<0．05，}}P<O．0l3．3两组病人HbAlc趋势变化比较重复检测残差剖析显示：时间诱因的主效应有统计学意义，，=18．362，P=0．000，疗后3、6、9、12个月时的HbAlc水平均高于疗前；分组诱因的主效应无统计学差别，F=0．304，P=0．637，图1。O369(mo)图l两组病人HbAlc趋势变化轮廓图3．4两组病人M0cA趋势变化比较两组MCOA值均呈下降趋势，分组诱因的主效应有统计学意义(研究组比对照组高0．878分)，，=7．216，P=0．008。

时间诱因的主效应有统计学意义(6、12个月时比疗前分别提升了0．820分和2．725分，P=0．017，P=0．000，12个月时比6个月提升了1．905分)，F=50．954，P=0．000，时间与分组存在交互作用，F=4．864，P=0．009。见图2、表2。2826《U堇6mo图2两组病人M0cA分值趋势变化轮廓图万方数据中国中医药科技2018年3月第25卷第2期M扎2018VoL25No．2·237·表2M0cA分值重复检测设计残差剖析结果3．5两组病人脑诱发电位指标比较见表3。表3两组病人医治前后MMN及P300比较(：±s)与本组疗前比较，△P<O．05；与对照组疗后比较，IP<0．053．6两组病人医治前后海马容积和神经生化指标比较见表4。表4两组病人医治前后海马M砌和MRS指标比较(：±s)与本组疗前比较，△P<O．05；与对照组疗后比较，·P<0，054讨论目前f1212DM认知障碍的干预只有在中度认知功能损害期才有可能阻断或减缓病史的进展，而对于中、晚期病人尚无效果。因而，强化他DM病人McI的早诊早治意义重大。

许多研究认同糖尿病cI是多诱因、多环节、多靶向致病的学说，IR只是造成认知损坏的机制之一【1“，r1212DM病人并发McI还与血压波动¨5|、脑血供不足¨⋯、神经生长因子缺少、氧化应激、非酶促糖基化终末产物(AGEs)Ⅲ。引以及血糖代谢衰弱¨引、细胞信息传导通路的障碍、神经细胞自噬降低等m1密切相关。本资料显示疗后两组MOcA分值均呈下降趋势，分组诱因(观察组比对照组总体分值高0．878分)、时间诱因以及时间×分组的主效应均有统计学意义，表明认知功能随医治时间的延长而显著改善，且观察组的改善程度优于对照组。又因疗后两组nNs和Homa—IItI均增长，组间比较无统计学意义，一方顽提示吡格列酮改善认知功能的机理是通过激活PPA脚，改善IR，降低组织的胰岛素敏感性，促使糖代谢，从而使AGEs在脑内的沉积降低而实现心卜引，另一方面提示化痰益脑颗粒的脑保护作用独立于IR的改善之外。诊治后两组FPG、2IlPG、HbAlc水平增加，但组间差别均无统计学意义，说明联合服药的疗效也并非是良好的血压控制所导致。为进一步明晰联合服药的疗效及其作用机制，本研究对脑诱发电位、海马容积和生化代谢指标进行了剖析。

风波相关诱发电位(ERP)P300是联合皮层的觉得、知觉、记忆、理解、学习、判断、推理及智能等综合活动电位变化的反映，已被作为判定脑部中级功能的一个客观指标补肾益脑颗粒，MMN是目前惟一能客观评价触觉辨识和觉得记忆的电生理波Ⅲ1。McI病人的P300和MMN潜伏期延长、波幅增加已被多数研究否认ⅢJ。本资料疗后观察组MMN和P300的潜伏期短于对照组，而跌幅低于对照组，此结果旁证了吡格列酮联合化痰益脑颗粒医治对脑ERP的改善比单用吡格列酮更具有优越性。Cr是高能乙酸盐的储备方式及A1ⅣADP转换的缓冲剂，无论在生理还是病理状态下，其含量都是相对稳定的，常用作参照物评判其他代谢产物的相对含量瞵】。N从水平可反映神经元数量及其代谢状况，其含量减少常提示神经元的脱失和活性增加ⅢJ。胆碱复合物参与细胞膜磷脂代谢，与生物膜的合成及转运有关。胆碱又是神经递质甲基胆碱(Ach)的前体，Ach对记忆、认知和精神状态有广泛影响。有关ch0／Cr变化的报导结果不一，cho的变化与受试者所处的病理生理状态、年龄、用药情况、饮食情况以及病况的严重程度等众多诱因有关旧】，肌醇存在于神经胶质细胞中，其浓度增高被觉得是胶质囊肿的指征。

已有研究发觉MCI病人海马ML／cr明显降低懈1。本资料结果显示疗后观察组NAA／cr降低，MI／cr显著增加，不论自身疗前后比较或是与对照组比较均有统计学意义，而对照组的NAA／cr和ML／cr变化无统计学意义，提示化痰益脑诊治可以改变海马的生化代谢水平。文献报导McI病人的脑萎缩主要局限于海马旧1，本研究没有发觉疗前后海马容积的明显改变，剖析缘由可能是医治时间较短不足以逆转海马形态和结构的改变，毕竟生理过程中脑结构本身也会出现自然的老化萎缩。祖国医学觉得，久病必虚必瘀，糖尿病日久脾肾虚弱，肾主骨生髓，脑为髓之海，耳鸣精亏，脑髓失养则认知异常；湿热失运，痰浊内生，上蒙清窍，认物困扰，瘀斑阻络，血不上荣，识物维艰。治宜滋阴填精、聪脑益智为主，清热利湿、活血化瘀为辅。补血益脑颗粒中当归子、熟地、黄精、山萸肉、补骨脂补肾阳、填真谛；益智仁固气消痰；炒白术、山药活血和胃、益气生血养脑；石菖蒲止咳祛浊、醒脑开窍；柴胡止痛清热利湿。现代毒理研究证明：当归可改善脑血液循环，减少脑组织缺血性损害和神经系统功能障碍，其有效成份川芎嗪具有下调海马区脑源性神经营养因子抒发的作用唧o；当归提取物可降低Bcl一2和Bcl—xl抒发，抑制脑细胞自噬的发生改善CI小鼠的认知学习和记忆能力¨“；石菖蒲水煎液和挥发油均可以通过减少海马中一氧化氮合酶(NOS)活性改善CI大鼠的学习记忆能力旧刘；枸当归中的金银花茶油可通过抑制海马甲基组胺活力(TChE)及降低甲基胆碱转移酶(ChAT)浓度减少小鼠慢性脑缺血所致的cI”纠；多数化痰草药对McI病人的海马容积的萎缩有预防作用∽1。

其实，吡格列酮通过降低胰岛素敏感性改善糖尿病McI。而MCI的发生发展还存在除IR以外其它更复杂的机制。单纯应用胰岛素增敏剂尚不能完全阻断认知损坏的所有环节。化痰益脑颗粒属纯草药剂型，其改善r1212DM病人认知的功效和作用机制远较吡啶格列酮复杂，结合本研究结果，其作用可能是通过改善脑组织生化代谢发挥脑保护作万方数据·238·中国中医药科技2018年3月第25卷第2期Mar．2018V01．25No．2用...