在聂鑫的处女作《水果姑娘》里，她是青春靓丽活泼可爱的“椰子”姑娘。2004年，聂鑫出演孔令晨导演的青春偶像剧《蓝狐》，饰演女主角刘丹。2005年，聂鑫主演了影片《鹰笛天缘》，在其中出任女一号，饰演一个藏族姑娘。2006年，聂鑫和陈宝国主演了电视剧《谍战古山塘》。2007年，聂鑫签约宁浩工作室，成为其旗下唯一女艺人，并和黄渤合作拍摄短片《奇迹世界》，入围香港国际电影节。2007年，在董志强执导《天大地大》中饰演了女主角“秋儿”。2008年，聂鑫被李骏导演选中，与张丰毅聂鑫演过的电视剧、王学圻、巍子、子义联袂主演惊险悬疑电视剧《禁区》，剧中，聂鑫饰演女主角“阿澜”。2009年，聂鑫、朱雨辰、霍思燕主演青春励志剧《爱要有你才完美》，该剧是聂鑫首度挑战反一号。

2009年，在由侯明杰导演执导的心理题材电视剧《说出你的秘密》中饰演女一号。同年，其出演的电影《鹰笛天缘》在第四届摩纳哥电影节一举拿下最佳评委会大奖。2010年3月，聂鑫主演于正古装片《欢喜婆婆俏媳妇》，饰秀兰。10月，由聂鑫、王志飞、斯琴高娃、王奎荣主演的《煮海》在天津杀青。2011年，继《延安爱情》后聂鑫再度与曹保平导演合作，拍摄都市情感剧《浪漫向左婚姻往右》，该剧中聂鑫饰演一位白衣天使，与徐帆一同“奋斗”在医院，成为一对白衣姐妹花。同年6月，聂鑫、朱雨辰、马苏主演都市青春偶像剧《双核时代》。8月，田亮、聂鑫主演电影《海岛之恋》，聂鑫饰演都会摩登女艾丽莎。2012年，聂鑫首次出演婚姻题材电视剧《浪漫向左，婚姻往右》，剧中饰演徐帆的同事乔娜。